酒精如何让肝脏失去自我修复力

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长期酗酒阻碍肝脏再生，细胞陷入功能与再生之间的“半吊子”状态。新研究发现，RNA错误剪接导致关键蛋白失位，揭示潜在治疗路径。

长期酗酒不仅摧毁肝脏，还让它失去自我修复的“超能力”。伊利诺伊大学香槟分校的科学家们与杜克大学及芝加哥大学陈·扎克伯格生物中心的团队合作，发现酒精导致肝细胞在功能与再生状态间徘徊，难以完成修复。这项研究刊登在《Nature Communications》上，为治疗致命的酒精相关肝病指明新方向。

肝脏以其惊人的再生能力闻名，哪怕受损或部分切除，也能自我修复。然而，酒精相关肝病——全球导致约300万肝病死亡的罪魁祸首——却让肝脏失去这一天赋。研究负责人之一、伊利诺伊大学香槟分校生物化学教授Auinash Kalsotra说：“我们早就知道，酒精性肝炎或肝硬化患者的肝脏停止功能，甚至停止再生，哪怕他们已经戒酒。但原因一直是个谜。”他与Duke University的Anna Mae Diehl教授共同领导了这项研究，试图破解这一难题。

酒精如何让肝脏失去自我修复力

人类酒精相关肝病的多组学分析

研究团队对比了健康肝脏和来自约翰霍普金斯大学医院的酒精性肝炎或肝硬化患者的肝脏样本。他们发现，受损的肝细胞虽然启动了再生，试图变回类似胎儿时期的祖细胞状态，却卡在半路上，成了既不工作也不分裂的“半成品”。伊利诺伊大学香槟分校研究生Ullas Chembazhi和Sushant Bangru解释：“这些细胞既不是正常工作的成体细胞，也不是活跃分裂的祖细胞。它们堆积在肝脏里，让剩余细胞不堪重负，最终导致肝衰竭。”

为了找出原因，研究人员深入探索肝细胞制造的蛋白质，以及携带蛋白质制造指令的RNA。他们发现，酒精损伤的肝细胞中，RNA的剪接过程出现了广泛错误。Kalsotra的团队利用深度RNA测序技术和计算分析，揭示了RNA剪接如何影响数千个基因，进而破坏蛋白质功能。比如，关键蛋白本应在细胞核内发挥作用，却因剪接错误被困在细胞质中，毫无用武之地。

更具体地说，研究发现了一种关键蛋白ESRP2的缺失。ESRP2负责正确剪接RNA，但酒精损伤的肝细胞中，它的含量严重不足。Kalsotra解释：“蛋白质需要到达细胞内的特定位置才能工作，但错误的RNA剪接让这些蛋白‘迷路’了。”为了验证这一发现，团队研究了缺乏ESRP2基因的小鼠，发现它们表现出与酒精性肝炎患者相似的肝损伤和再生失败。

为什么ESRP2会消失？研究发现，酒精破坏肝脏后，肝脏支持细胞和免疫细胞会释放大量炎症因子和生长因子，这些因子抑制了ESRP2的生产。为了进一步确认，研究人员用抑制炎症因子受体的分子处理肝细胞培养物，结果ESRP2水平恢复，RNA剪接也得到纠正。这一发现为开发新疗法提供了希望。

Kalsotra对未来充满期待：“这些发现可能成为临床研究的起点。我们可以用这些错误剪接的RNA作为诊断标志，或者开发抑制炎症的治疗方法。如果能纠正剪接缺陷，或许就能帮助受损的肝脏恢复生机。”这项研究不仅揭示了酒精如何“卡住”肝脏再生，也为拯救患者生命带来了新的可能性。